Τα γεγονότα της σειράς εκτυλίσσονται έξι μήνες μετά τη δολοφονία του Σέρλοκ Χολμς από τον Μοριάρτι. Ο Δρ. Τζον Γουάτσον (Μόρις Τσέστνατ), έχοντας αφήσει πίσω του την εξιχνίαση εγκλημάτων, επιστρέφει στην ιατρική ως επικεφαλής μιας κλινικής για σπάνιες διαταραχές. Όμως, το παρελθόν του τον καταδιώκει, καθώς ο Μοριάρτι επανεμφανίζεται, πυροδοτώντας μια νέα ανατροπή στην κλασική ιστορία.